在应对多种生存威胁时，机体需要根据威胁的性质做出适当的防御反应。威胁信号可分为可预测威胁信号和不可预测威胁信号。可预测威胁信号通常是短暂且具体的，而不可预测威胁信号则往往是长时程、不具体的或时间尺度模糊的。面对这两种威胁，机体通常会表现出不同的情绪反应，如恐惧和焦虑。恐惧通常由明确的威胁刺激引发，而焦虑则源于不可预测的威胁信号。若焦虑过度，可能导致焦虑障碍，例如广泛性焦虑症。

虽然目前已有很多关于焦虑相关行为的神经环路调控的研究报道，但关于不可预测威胁引发焦虑的神经机制仍不明确，尤其是机体如何区分可预测和不可预测威胁信号及其相应的防御反应机制。因此，探讨不可预测威胁如何引发焦虑的神经环路机制不仅能增进我们对焦虑发作的理解，也为焦虑治疗提供新思路。

2025年1月1日，山东大学陈哲宇教授团队在《Cell Reports》杂志上发表了题为“Coordinated excitatory and inhibitory circuits governing unpredictable threat-induced anxiety”的研究论文，深入研究了腹侧终纹床核（vBNST）中GABA能神经元在不可预测威胁下的激活机制。研究表明，岛叶皮层（IC）的兴奋性输入及中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入协同调控vBNST中GABA能神经元，从而影响对可预测和不可预测威胁反应的神经环路机制。

研究者构建了可预测和不可预测威胁反应的条件恐惧行为学模型，并运用在体光纤记录系统发现不可预测威胁对vBNST GABA能神经元的特异性激活。进一步的光遗传学实验证明，vBNST脑区GABA能神经元的激活对不可预测威胁反应是必需的。此外，通过标记与激活这些被不可预测威胁诱导的vBNST脑区细胞，研究者提供了直接的细胞证据，表明其激活会导致小鼠的焦虑样行为。

后续实验中，研究团队结合神经环路示踪技术、膜片钳电生理技术、在体光纤记录及光遗传学技术，证实了来自IC的兴奋性输入与CeL的抑制性输入分别作用于vBNST GABA能神经元，并且发现只有可预测威胁中CeL的抑制性输入被激活。这个来自CeL的前馈抑制机制是vBNST GABA能神经元对不可预测威胁特异性激活的关键，也是机体区分可预测和不可预测威胁信号的基础。

最后，通过构建不可预测应激诱导的焦虑模型，研究者进一步探讨了vBNST GABA能神经元在焦虑发生中的作用及机制。研究发现，焦虑模型建立后vBNST GABA能神经元的活性显著升高，并通过向下游脑区CeM和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的投射来调控焦虑与恐惧行为。在分子层面，pTRAP-Seq技术筛选出在不可预测威胁下表达异常的分子KCNQ3，研究表明，通过在vBNST脑区GABA能神经元中过表达KCNQ3或注射KCNQ3激动剂，能够抑制焦虑状态下的异常激活，减轻焦虑反应。

综上所述，本研究揭示了调控不可预测威胁引发焦虑的兴奋性与抑制性协同神经环路，vBNST GABA能神经元作为核心枢纽，通过向CeM的投射将不可预测威胁信号转化为焦虑发生的机制。KCNQ3作为调节vBNST GABA能神经元活性的关键分子，为焦虑的潜在治疗提供了新的分子靶点，值得进一步研究。

本论文的第一作者为山东大学齐鲁医院基础医学中心的博士后滕帅文，通讯作者为陈哲宇教授，研究得到了科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金等的资助。研究团队也得到了徐州医科大学的刘超教授及其硕士生的支持。阅读更多相关研究，欢迎关注尊龙凯时！