儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的恶性脑肿瘤。尽管采取了手术切除、标准电离放疗和化疗等积极的治疗措施，高危MB患者的预后依然不乐观。近年来，“免疫疗法”在改善脑癌预后方面展现出广阔的前景。目前的免疫治疗主要集中在T细胞的使用或激活，然而它在治疗脑肿瘤方面依然面临显著挑战。这些挑战主要源于肿瘤内部的免疫抑制微环境，阻碍了T细胞的渗透和活化。由于其免疫惰性，大多数脑肿瘤对于基于T细胞的免疫疗法展现出极大的“耐药性”。

在脑肿瘤中，免疫抑制的主要来源是肿瘤相关髓系细胞，尤其是“巨噬细胞”，而这些细胞构成了大多数非肿瘤细胞。肿瘤相关的巨噬细胞通常经历M2极化，并分泌免疫抑制因子，如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1，以诱导肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发新颖的方法来重编程巨噬细胞，以克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）被视为一种刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，因为它能导致肿瘤细胞破裂，释放出免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。目前已有越来越多的证据表明，超高剂量率（如FLASHRT的剂量率≥40Gy/s）的辐射递送可以提高放疗的疗效并降低正常组织的毒性。考虑到维持正常大脑功能和神经认知的至关重要性，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤方面显示出极大的潜力。

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性可能较低，适用于实体瘤的治疗，但其在肿瘤免疫方面的具体效果尚不明确。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们研究发现，FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射促使巨噬细胞向促炎表型转变，并增加了T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在诱导条件下还能降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，抑制免疫抑制巨噬细胞的极化。

在机制上，FLASH辐射可以消除脂质氧化酶的表达，减小氧化低密度脂质的产生，从而降低PPARγ的活性，而标准辐射则会诱导巨噬细胞中的活性氧依赖的PPARγ激活。值得注意的是，FLASH放疗还能够提升嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法变得更加敏感。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢，逆转了肿瘤的免疫抑制状态。结合FLASH的CAR放射免疫疗法或将为实体瘤的治疗带来新的希望。

尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新，通过不断的研究与探索，努力为儿童癌症患者带来希望和新生机。