近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的健康状态越来越受到神经科学和临床医学界的重视。作为大脑抵挡外部有害分子和病原体的重要屏障，BBB的任何微小损伤都可能导致脑内稳态失衡，从而引发神经退行性疾病或加速大脑老化。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队在Nature期刊上发表的新研究，集中探讨了血脑屏障内皮细胞的“外衣”——糖萼（glycocalyx）的异常变化，进一步揭示了其在衰老与神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一种由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖在血管内皮细胞表面。它不仅能有效隔离大分子物质进入脑组织，还在细胞信号转导、黏附及形态稳定等方面发挥关键作用。其常见成分包括肝素硫酸、软骨素硫酸等蛋白多糖，以及透明质酸等多种多糖分子。糖萼的主要功能在于维持血管的通透性、调控内皮细胞之间的紧密连接，并防止血液中的有害因子渗透至脑内。研究人员发现，随着年龄的增长以及在阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼分子的组成发生显著改变，这些变化可能直接损害BBB的屏障功能，进而加速脑内的炎症或神经毒性过程。

该研究重点关注衰老及神经退行性疾病的血管内皮细胞，进行了多层次的研究，主要探讨以下几个方面：

1. **形态学观察**：使用透射电子显微镜（TEM）结合特定金属染色，直观展示了年轻与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足。

2. **基因组学与蛋白组学**：通过对年轻与衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），研究者发现与糖萼合成和修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍表现出异常，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。质谱分析显示，多种黏蛋白结构域糖蛋白的含量及修饰水平发生紊乱。

3. **功能学验证**：通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白，发现这会显著增加血脑屏障的通透性并诱发脑出血。同时，通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），成功恢复了糖萼结构的完整性，减轻了BBB渗漏，并改善了小鼠的认知与神经炎症指标。

研究进一步强调了以下发现：

1. **衰老和疾病导致黏蛋白型O-糖基化酶合成下调**：在衰老、阿尔茨海默病及亨廷顿病中，与黏蛋白型O-糖基化相关的酶（如C1GALT1、B3GNT3）水平明显降低，导致内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白含量受损。

2. **糖萼破坏导致血管通透性增加**：无论是通过酶学降解还是基因敲低相关糖基化酶，均会导致血管紧密连接增加断裂、活性氧（ROS）水平升高，血浆蛋白如白蛋白和免疫球蛋白渗透至脑组织现象加剧，甚至可能引发脑出血。

3. **修复糖萼可望恢复BBB屏障功能**：该研究中，通过AAV介导在脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-糖基相关酶，显著改善了老年小鼠的BBB功能，并提高了其在空间记忆与条件恐惧行为上的认知水平，显示出针对糖萼进行干预的潜力。

综上所述，研究表明，早期干预修复糖萼结构在衰老及神经退行性疾病的管理中或可发挥重要作用。通过结合基因治疗与糖生物学的创新思路，未来可能实现针对疾病的精细化干预。同时，血脑屏障研究、基因治疗以及糖生物学的交叉发展，有望带来新的诊断和治疗手段，推动脑科学及再生医学朝着更加个性化和精准化的方向迈进。

这项研究不仅揭示了糖萼失调是衰老与神经退行性疾病中血脑屏障功能紊乱的关键因素，更通过恢复黏蛋白型O-糖基化酶的表达成功改善了衰老小鼠的脑功能，为未来的临床应用提供了新的研究方向。

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