导读：你是否曾考虑过，肿瘤内部的“缺氧环境”可能会激活人体内潜藏的“远古病毒”，并成为免疫系统抵抗癌症的秘密武器？最近，《CELL》期刊的一项研究颠覆了这一认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何操控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了全新的路径！

*HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境中，低氧通过稳定HIF-1α/2α驱动肿瘤进展、代谢重编程和免疫逃逸。*后者在肿瘤的发展过程中扮演重要角色。

*内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中残留的逆转录病毒序列约占8%，通常在表观遗传层面被沉默，但在癌症中可能被重新激活，产生病毒样蛋白或RNA，触发天然免疫反应（例如通过cGAS-STING通路）。*

研究概览

核心发现：

• （1）HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定：研究团队通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL通过泛素化降解HIF2α抑制了这一过程。
• （2）HIF2α直接结合并调控ERVs：通过ChIP-seq和PRO-seq技术，确认了HIF2α直接结合于ERV基因组区域，调节其转录。同时，研究显示HIF2α具备调控作用。
• （3）ERVs可翻译为HLA结合肽段：采用多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，证明HIF2α调控的ERVs能够翻译为HLA I类分子呈递的肽段，展示出其在免疫应答中的潜在作用。
• （4）ERVs在癌细胞中特异性表达：基于单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq），研究表明HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，而非免疫细胞，进一步确认了其特异性。
• （5）肾癌样本中ERV肽段的免疫原性：在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，研究团队辨别出22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了其免疫原性。
• （6）ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性：对接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者分析表明，ERV反应性T细胞与治疗的响应显著相关。

这项研究的发现为肿瘤免疫治疗注入了新的思路，也为病理机制的深入了解提供了重要线索。在生物医疗领域，品牌尊龙凯时积极关注最新科学进展，致力于将前沿研究转化为高效的治疗方案，推动癌症免疫治疗的前行。